Biblio : Une biotech spécialisée dans l’ARN esquisse sa stratégie pour un essai avancé sur le syndrome de Dravet et parle de l’après

Michael Gibney, Senior Editor & Writer

Article paru dans Pharmavoice, le 26 novembre 2024

Stoke Therapeutics entre dans la phase 3 de développement de son médicament à ARN conçu pour traiter une épilepsie rare, le syndrome de Dravet.

Dans cette édition de Biotech Spotlight, une série mettant en lumière des entreprises qui créent des technologies et des produits révolutionnaires, nous explorons Stoke Therapeutics, une entreprise biotechnologique pionnière dans le développement de thérapies à base d’ARN pour traiter le syndrome de Dravet, une forme sévère et rare d’épilepsie.

Les années 2020 marquent l’émergence de l’ARN comme une technologie révolutionnaire dans le domaine biomédical. Des vaccins contre la COVID-19 aux traitements des maladies rares, l’ARN a démontré sa capacité à relever certains des défis les plus complexes en biotechnologie.

Stoke Therapeutics s’inscrit dans cette dynamique en appliquant les avancées de l’ARN pour traiter des maladies neurologiques graves, touchant principalement les enfants, y compris la forme sévère d’épilepsie appelée syndrome de Dravet, dont la cause génétique n’a été comprise que récemment.

Stoke Therapeutics s’attèle à cette problématique avec zorevunersen, son médicament phare, actuellement en phase avancée de développement. Après avoir surmonté des préoccupations de sécurité lors des essais initiaux, la société prévoit de lancer un essai clinique de phase 3, fort des résultats encourageants obtenus cette année.

La particularité de zorevunersen repose sur une approche novatrice : au lieu de désactiver un gène, le traitement stimule les cellules du patient pour qu’elles produisent davantage d’une protéine clé. Cette méthode pourrait permettre de traiter des maladies qui restent aujourd’hui hors de portée d’autres thérapies à base d’ARN.

« Les médicaments à base d’ARN se sont révélés extrêmement efficaces pour moduler l’épissage (1) de l’ARN », explique le Dr Ed Kaye, PDG de Stoke Therapeutics. « Notre objectif est d’ajuster précisément la quantité de protéines nécessaire dans les cellules. En modifiant l’épissage de l’ARN, nous parvenons à augmenter la production de cette protéine essentielle. »

Outre zorevunersen, Stoke Therapeutics développe plusieurs autres candidats en phase précoce, notamment des traitements pour une maladie génétique rare de la vision et d’autres pathologies neurologiques. En parallèle, la société se prépare activement à répondre aux besoins post-développement, notamment en matière de fabrication, d’accès des patients et de distribution.

En 2022, Stoke a signé un partenariat stratégique avec Acadia Pharmaceuticals, un accord évalué à plus de 900 millions de dollars, afin de co-développer ses candidats thérapeutiques les plus prometteurs.

Une mission orientée vers le bien-être des patients

« Nous ne fabriquons pas de gadgets ou des produits de grande consommation », déclare le Dr Kaye. « Nous développons des médicaments capables d’améliorer des vies, voire de les sauver. »

Avec une carrière riche chez Genzyme et Sarepta Therapeutics — où il a supervisé le développement d’Exondys 51, un traitement pour la dystrophie musculaire de Duchenne —, le Dr Kaye met aujourd’hui son expertise au service de l’innovation en ARN, tout en restant fidèle à ses origines de neurologue pédiatrique.

Dans l’entretien qui suit, le Dr Kaye partage sa vision de l’avenir de Stoke Therapeutics. Il évoque les enjeux liés à la sécurité, à la fabrication et à l’accès aux traitements dans un domaine aussi novateur que la thérapie à base d’ARN. Stoke, avec son approche unique, ambitionne non seulement de répondre aux besoins non satisfaits des patients atteints d’épilepsie infantile, mais aussi de redéfinir le paysage des traitements pour les maladies rares.

Entretien avec Dr Kaye, Stoke Therapeutics

PHARMAVOICE : Comment votre plateforme d’ARN se distingue-t-elle des autres plateformes qui travaillent avec l’ARN?

ED KAYE : La plupart des entreprises, si vous pensez à Alnylam et à certains des classiques de l’ARN, sont principalement axées sur la régulation du gain et de la fonction d’une protéine. C’est tout le contraire de ce que nous essayons de faire, qui consiste à augmenter une protéine. Et dans de nombreux cas, nous nous concentrons sur les maladies génétiques dominantes où il manque 50% de la protéine. Nous utilisons donc les cellules, l’équipement endogène et la machinerie pour réguler la protéine à 100%. Du point de vue de l’innovation, nous faisons quelque chose de très différent de ce que d’autres entreprises essaient de faire.

Quels sont les besoins non satisfaits que vous traitez avec zorevunersen dans le syndrome de Dravet?

Une des choses qui a suscité beaucoup d’intérêt dans ce que nous faisons, c’est que non seulement nous traitons les crises, mais nous constatons une amélioration spectaculaire de la cognition et du comportement. Il y a environ 25 ans, environ la moitié de toutes les épilepsies étaient considérées comme idiopathiques, ce qui signifie que nous ne comprenions pas vraiment la biologie. Nous ne comprenions pas pourquoi les gens avaient ces crises, mais maintenant nous savons que ces crises sont causées par des anomalies génétiques et chaque année, nous en découvrons de plus en plus. Notre idée était donc de ne pas traiter certains symptômes comme nous le faisons depuis littéralement 170 ans, mais d’avoir maintenant tous ces gènes que nous savons être la cause de l’épilepsie chez bon nombre de ces enfants et adultes. Si vous m’aviez demandé il y a 10 ans si nous allions voir des améliorations chez ces patients, j’aurais répondu non, c’est une chose faite, une anomalie du développement. Ce qui nous a surpris, c’est que nous constatons des améliorations dans la cognition et le comportement chez les patients âgés de 18 ans ou plus.

Vous avez dû surmonter des problèmes de sécurité dans des études antérieures et un blocage clinique partiel en 2020. Pouvez-vous nous parler de la façon dont vous rétablissez la confiance et continuez après cela?

Toutes les thérapies comportent un risque et un avantage, qu’il s’agisse d’aspirine ou de tout autre médicament — si elles présentent un avantage, il y a toujours un risque potentiel. Très tôt dans le développement de cette thérapie, on a observé des toxicités chez les jeunes singes avec une paralysie temporaire des jambes. Nous avons constaté que cela se produit probablement avec tous les oligonucléotides antisens introduits dans la moelle épinière, par exemple Spinraza. La FDA nous a fait faire une lente escalade de la dose au fil du temps, et il a fallu du temps pour pouvoir augmenter en toute sécurité la quantité de médicament jusqu’à ce qu’elle fonctionne. Le développement de médicaments pose en partie le défi de ne jamais savoir ce qui va se passer chez les humains avant de le faire. La FDA nous a retiré de l’emprise clinique partielle, et nous avons maintenant traité 81 patients avec un très bon profil d’innocuité.

Avec autant de médicaments génétiques, nous voyons la science progresser très loin, mais les problèmes semblent se produire autour des questions comme la fabrication et l’accès des patients. Quelles conversations avez-vous à ce stade au sujet de ces aspects du processus?

Ce que nous faisons actuellement, c’est nous assurer que notre processus de fabrication est déjà au niveau requis pour une production commerciale, et c’est assez simple. Ce n’est pas aussi complexe que, par exemple, la thérapie génique. Nous maîtrisons le processus de fabrication, et nous disposons d’un approvisionnement suffisant pour couvrir l’intégralité de l’étude de phase 3. Nous travaillons également à garantir un approvisionnement en médicaments pour la commercialisation, grâce à nos fournisseurs, tant pour le produit fini que pour les substances actives. Nous avons une légère avance dans ce domaine — mon expérience chez Genzyme m’a appris ce qui se passe lorsque l’on n’a pas un approvisionnement adéquat. C’est une situation terrible pour les patients.

En parallèle, nous veillons à ce que les patients puissent accéder à notre médicament. Dans le domaine des maladies rares, la priorité est d’obtenir un remboursement. La plupart des médecins qui utiliseront ce traitement le comprennent très bien. Le problème est de savoir si les payeurs (les assureurs ou les systèmes de santé) comprennent à quel point ce médicament est efficace et pourquoi il est crucial. Ce processus est déjà en cours. Nous avons déjà recruté notre directeur commercial, Jason Hoitt, avec qui j’ai travaillé en étroite collaboration chez Sarepta, et nous mettons en place tous les mécanismes nécessaires. Cela se fait des années avant le lancement, car nous voulons éviter certains écueils auxquels beaucoup d’entreprises se heurtent.”

Avec votre expérience dans l’industrie au fil du temps, comment gardez-vous un œil sur la prochaine vague d’innovation?

Ce qui est intéressant dans la biotechnologie, c’est qu’on a affaire à des gens très intelligents et que les sciences sont vraiment intéressantes. Au bout du compte, on essaie d’appliquer cette science pour améliorer la vie des patients. Nous ne fabriquons pas de gadgets. Nous ne fabriquons pas de Coca-Cola. Nous fabriquons des médicaments qui aident les gens et peuvent sauver des vies dans bien des cas. Le problème, c’est que la plupart des choses qui commencent dans la biotechnologie échouent. C’est très risqué. Ce n’est pas pour les âmes sensibles, mais quand vous obtenez quelque chose qui change la vie d’un patient, c’est une réalisation qui reste avec les gens pour toujours. Il est parfois effrayant d’être le premier, mais c’est aussi excitant de penser à développer une thérapie pour la première fois qui n’a jamais été faite auparavant.

• L’épissage est un processus crucial dans l’expression génétique, où les intronssont éliminés et les exons sont reliés pour former un ARN messager mature. Ce mécanisme, essentiel à la synthèse des protéines, se déroule principalement dans le noyau des cellules eucaryotes. Comprendre l’épissage permet de mieux saisir les régulations génétiques et leurs implications sur la santé humaine, ce qui en fait un sujet clé en biologie moléculaire.